Guide de recherche sur le mazdutide : mécanisme, essais et statut réglementaire

L'oxyntomoduline, l'hormone sur laquelle est modélisé le mazdutide, est libérée par l'intestin après un repas et agit à la fois sur le récepteur GLP-1 et le récepteur du glucagon. L'activation du récepteur GLP-1 ralentit la vidange gastrique, augmente la sécrétion d'insuline et réduit l'appétit. Celle du récepteur du glucagon est associée à une dépense énergétique accrue et à l'oxydation des graisses hépatiques, un effet démontré jusqu'à présent principalement chez l'animal. Le mazdutide a été conçu pour activer ces deux récepteurs simultanément, plutôt que le seul récepteur GLP-1.^[8][1]

Avant les essais cliniques, le mazdutide a démontré in vitro une forte affinité pour les récepteurs GLP-1 et glucagon humains et murins, ainsi qu'une amélioration du contrôle glycémique chez la souris. Ces travaux précliniques sur la liaison aux récepteurs et le métabolisme murin sous-tendent les affirmations d'engagement des récepteurs utilisées tout au long de son programme clinique — il s'agit de pharmacologie, non d'une garantie d'un effet identique chez chaque individu.^[1]

L'activité du récepteur au glucagon augmentant seule la glycémie, elle n'est pharmacologiquement exploitable qu'en association avec l'activité du récepteur GLP-1, qui compense cet effet. Le mazdutide, le survodutide et le Retatrutide suivent cette logique, bien que leur mélange de récepteurs diffère : le mazdutide et le survodutide sont des agonistes doubles GLP-1/glucagon, tandis que le Retatrutide ajoute un troisième récepteur, le GIP. Les deux agonistes doubles et l'agoniste triple sont comparés en détail dans un article dédié.^[8]

Les premières données humaines publiées sur le mazdutide proviennent d'un essai de phase 1b contrôlé par placebo et à escalade de dose, mené chez des adultes chinois en surpoids (IMC d'au moins 24, avec hyperphagie ou au moins une comorbidité liée au poids) ou obèses (IMC d'au moins 28), dans six centres en Chine. Vingt-quatre participants ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir du mazdutide une fois par semaine ou un placebo, répartis en trois cohortes à doses ascendantes (jusqu'à 3,0, 4,5 ou 6,0 mg) pendant 12 semaines. La perte de poids moyenne a été de 4,81 %, 6,40 % et 6,05 % dans les trois cohortes, contre une augmentation de 0,60 % avec le placebo (p < 0,0001 pour chaque comparaison), et 54,2 % des participants sous mazdutide ont atteint une perte de poids d'au moins 5 %, contre aucun sous placebo.^[1]

L'essai pivot de phase 3, GLORY-1, publié dans le *New England Journal of Medicine* en 2025, a suivi 610 adultes chinois avec un IMC d'au moins 28, ou compris entre 24 et 28 avec une affection liée au poids, pendant 48 semaines sous mazdutide hebdomadaire à 4 ou 6 mg ou sous placebo. La perte de poids moyenne a été de 11,00 % et 14,01 % pour les deux doses, contre une augmentation de 0,30 % avec le placebo, et 35,7 % et 49,5 % des participants ont atteint une réduction d'au moins 15 %, contre 2,0 %.^[3]

GLORY-2, publié dans *JAMA* en 2026, a testé une dose plus élevée de 9 mg chez 461 adultes chinois avec un IMC d'au moins 30 sur 60 semaines. Le poids corporel a diminué de 16,65 %, contre 1,50 % avec le placebo. Les effets gastro-intestinaux ont été fréquents à cette dose : vomissements chez 53,1 % du groupe mazdutide, nausées chez 46,9 % et diarrhée chez 39,4 %, principalement légers à modérés.^[4]

En dehors de la Chine, un essai de phase 2 mené aux États-Unis sur 179 personnes, publié dans *The Lancet Diabetes & Endocrinology* en 2026, a rapporté des réductions de poids sur 32 semaines de 7,3 %, 15,6 % et 18,1 % dans les groupes 3–6 mg, 10 mg et 16 mg, contre 0,9 % avec le placebo. Vingt pour cent du groupe 16 mg ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables — le signal le plus clair à ce jour que des doses plus élevées échangent une perte de poids supplémentaire contre un profil de tolérance plus difficile.^[5]

Deux essais de phase 3 chez des adultes atteints de diabète de type 2, publiés dans *Nature* en 2026, ont testé le mazdutide sur six à sept mois. DREAMS-1 a rapporté des réductions de l'HbA1c par rapport au placebo à 24 semaines. DREAMS-2 a montré que le mazdutide était supérieur au dulaglutide 1,5 mg pour le contrôle glycémique à 28 semaines, avec une perte de poids plus importante que le dulaglutide dans le même essai.^[6][7]

L'autorisation pour le diabète de type 2 en Chine, en septembre 2025, a suivi ce second programme d'essais, trois mois après l'autorisation initiale pour la gestion du poids.^[2]

Le mazdutide fait également l'objet d'évaluations cliniques précoces pour la stéatose hépatique métabolique (MASLD), l'apnée obstructive du sommeil et les troubles liés à la consommation d'alcool, en plus de ses usages approuvés pour la gestion du poids et le diabète. Les données les plus détaillées publiées à ce jour sur la MASLD sont précliniques : une étude de 2026 a induit une MASLD chez des souris avec un régime riche en graisses et, séparément, dans des hépatocytes humains cultivés exposés à des acides gras libres, puis a traité les deux avec du mazdutide. Les souris et cellules traitées présentaient moins d'accumulation de graisse hépatique, des marqueurs de lésion hépatique plus bas et moins d'inflammation, les auteurs proposant un mécanisme impliquant le stress du réticulum endoplasmique et la signalisation NF-κB. Il s'agit de preuves chez la souris et en culture cellulaire d'un mécanisme, et non d'un résultat chez l'humain.^[2][10]

Dans l'apnée obstructive du sommeil, le mazdutide fait l'objet d'un essai de phase 3 en cours (GLORY-OSA) chez des adultes chinois atteints d'apnée obstructive du sommeil modérée à sévère et présentant un IMC d'au moins 28, enregistré pour comparer le mazdutide 9 mg au placebo sur la variation de l'indice d'apnée-hypopnée — le nombre d'interruptions respiratoires par heure de sommeil — à 48 semaines. À la publication de cet article, l'essai est en cours et aucun résultat n'a été rapporté.^[11]

Dans les troubles liés à la consommation d'alcool, Eli Lilly mène un essai de phase 2 contrôlé par placebo pour évaluer le mazdutide, mesurant le comportement lié à l'alcool avec la méthode Timeline Followback de l'inclusion à 28 semaines. Comme l'essai sur l'apnée du sommeil, il n'a pas encore rapporté de résultats.^[12]

Dans l'ensemble des essais publiés sur le mazdutide, les effets gastro-intestinaux dominent le profil de tolérance : diminution de l'appétit, nausées, vomissements et diarrhée, généralement légers à modérés, plus fréquents aux doses élevées et dans les jours suivant chaque injection hebdomadaire. Lors du premier essai de phase 1b chez l'humain, aucun participant n'a interrompu le traitement pour des raisons de sécurité, aucune hypoglycémie n'a été observée, et aucun événement indésirable grave n'est survenu. En revanche, dans le bras à 16 mg de l'essai de phase 2 aux États-Unis, 20 % des participants ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables — preuve que la tolérance, et pas seulement l'efficacité, varie avec la dose.^[1][5]

La fréquence cardiaque est le signal que les évaluateurs surveillent le plus attentivement avec tout co-agoniste des récepteurs du glucagon, y compris le mazdutide. Une revue de 2026 a montré que le mazdutide et le survodutide augmentaient généralement la fréquence cardiaque dans une mesure comparable à celle des agonistes du récepteur GLP-1 seuls, mais a noté qu'au moins un autre agoniste double de la même classe avait été abandonné en partie en raison d'augmentations importantes de la fréquence cardiaque et d'un allongement du QT. Elle concluait que les effets cardiovasculaires devaient être clarifiés molécule par molécule dans les essais encore en cours.^[9]

Le mazdutide est un agoniste double : il active les récepteurs GLP-1 et du glucagon. Le survodutide (BI 456906) est l'autre agoniste double disposant de données de phase 3 publiées. Le Retatrutide va plus loin en ajoutant un troisième récepteur, le GIP, ce qui en fait un agoniste triple — la différence structurelle à l'origine de son propre programme d'essais et de la comparaison que les lecteurs recherchent le plus souvent.^[8]

Cette comparaison — les différences de récepteurs, les données comparatives présentées côte à côte, et les raisons pour lesquelles les deux programmes de développement ne peuvent être classés l'un par rapport à l'autre — est détaillée dans un article dédié, et non répétée ici. Peptyds fournit le Retatrutide en tant que peptide de recherche ; il ne fournit ni mazdutide ni survodutide.

As of September 2026, mazdutide's only regulatory approvals are the two granted in China in 2025. The European Medicines Agency's database of authorised medicines lists no mazdutide product, and there is no EPAR for it. In the United States, published clinical work is limited to the phase 1b and phase 2 trials described above; mazdutide has not reached a phase 3 readout or a regulatory filing there.^[13][2][5]

Peptyds ne fournit pas de mazdutide. Il propose le Retatrutide, le Tirzepatide et le Semaglutide sous forme de peptides lyophilisés pour la recherche in vitro en laboratoire, chacun accompagné d'une documentation de lot décrite sur la page qualité. Aucun de ces produits de recherche n'est un médicament, et aucun n'est destiné à un usage humain ; rien dans cet article ne constitue une recommandation pour un usage personnel du mazdutide, que Peptyds ne commercialise de toute façon pas.