Guide de recherche sur le dihexa : mécanisme, études et rétractations

La revendication mécanistique publiée — et sa rétractation — repose sur un programme de recherche mené à l’université de l’État de Washington. Une étude de 2014 rapportait que le dihexa se lie directement au facteur de croissance des hépatocytes (HGF) et que le dihexa, tout comme son composé parent, le Nle1-angiotensine IV, déclenche la phosphorylation du récepteur du HGF, c-Met, sur les neurones hippocampiques — activant ainsi une voie de facteur de croissance que la même étude associait à la formation de nouvelles épines dendritiques et à la croissance synaptique, des effets qu’elle indiquait être bloqués par des antagonistes de la voie HGF dans les mêmes expériences.^[3]

Cet article n’est plus valide. En septembre 2021, le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics a publié une mise en garde formelle à son sujet, puis l’a rétracté en avril 2025. L’avis de rétractation indique qu’une enquête de l’université d’État de Washington a révélé des données falsifiées et/ou fabriquées dans plusieurs figures de l’article.^[3][4][5]

Ce ne fut pas le seul article concerné. Deux publications antérieures du même laboratoire et du même programme de recherche, décrivant des composés dérivés de l’angiotensine IV conçus pour bloquer — et non activer — le récepteur de l’HGF en tant qu’agents anticancéreux potentiels, ont reçu la même mise en garde en 2021 et ont été rétractées dans la même action d’avril 2025.^[6][7][8][9]

Un élément de cette histoire se distingue. Le site de liaison classique par lequel l’angiotensine IV et ses analogues agissent, généralement appelé récepteur AT4, a été identifié de manière indépendante par une autre équipe de chercheurs comme étant l’aminopeptidase régulée par l’insuline (IRAP), une enzyme sans lien avec l’HGF ou le c-Met. Cette identification ne repose pas sur les articles rétractés, et n’y apparaît pas.^[11]

Les données comportementales les plus connues sur le dihexa proviennent du même article de 2013 qui a nommé le composé. Les chercheurs y rapportaient que le dihexa administré par voie orale inversait les déficits induits par la scopolamine dans le test du labyrinthe aquatique de Morris chez le rat — un modèle standard d’altération de la mémoire induite par un médicament — et améliorait séparément l’apprentissage dans le labyrinthe aquatique chez des rats âgés de 24 mois, avec une augmentation de la synaptogenèse hippocampique chez les mêmes animaux.^[1]

Cet article n’a pas été rétracté, mais il n’a pas non plus été innocenté. Il porte une mise en garde non résolue depuis septembre 2021, publiée en même temps que celle concernant l’article sur le mécanisme, rétracté par la suite. Peptyds considère ses figures spécifiques comme non vérifiées en attendant une résolution.^[2]

Une étude plus récente sur des rongeurs, sans lien avec le laboratoire de l’université d’État de Washington ni avec ses rétractations, a été menée par des chercheurs de l’université pharmaceutique de Chine et de l’université médicale de Nanjing. Ils ont testé le dihexa sur des souris APP/PS1, un modèle transgénique conçu pour développer une pathologie amyloïde de type Alzheimer. Quatre groupes de douze souris chacun — de type sauvage, APP/PS1 non traitées, et APP/PS1 traitées avec du dihexa à 1,44 ou 2,88 mg/kg — ont reçu un traitement quotidien par gavage gastrique pendant trois mois. Les souris APP/PS1 traitées au dihexa présentaient un temps d’échappement plus court dans le labyrinthe aquatique de Morris que les souris APP/PS1 non traitées, traversaient plus souvent l’emplacement de l’ancienne plateforme, avec une réduction des marqueurs inflammatoires et une augmentation de l’expression des protéines synaptiques ; le blocage de la voie de signalisation PI3K/AKT inversait ces effets.^[10]

En septembre 2026, une recherche sur ClinicalTrials.gov pour « dihexa » ne retourne aucune étude enregistrée, et aucune étude humaine, terminée ou en cours, sur ce composé n’apparaît non plus dans PubMed.^[15]

Un composé apparenté, mais chimiquement distinct, a atteint le stade des essais humains. Le fosgonimétone (aussi appelé ATH-1017), décrit dans son propre article méthodologique comme un modulateur positif de HGF/MET, n’est pas le dihexa — il s’agit d’une molécule de structure différente, issue de travaux ultérieurs dans le même domaine de recherche sur le facteur de croissance des hépatocytes. Dans les remerciements de l’article de phase 1 sur la sécurité et la pharmacologie, les auteurs remercient la Dre Leen Kawas, co-autrice des articles rétractés sur le mécanisme du dihexa mentionnés ci-dessus, pour sa contribution à la conception de l’essai.^[13]

Une étude de phase 2/3 plus large sur le fosgonimétone — 315 participants atteints de la maladie d’Alzheimer légère à modérée, avec une administration quotidienne par voie sous-cutanée contre placebo sur 26 semaines — a publié ses résultats sur ClinicalTrials.gov. Ni le critère d’évaluation principal de l’étude, un score combiné de cognition et de fonction, ni ses principaux critères secondaires n’ont atteint une signification statistique par rapport au placebo.^[14]

L’HGF et son récepteur, le c-Met, ne sont pas inconnus en biologie du cancer — ils en sont un sujet établi. Des recherches indépendantes, sans lien avec le dihexa, décrivent MET comme un récepteur qui stimule la croissance, la survie et la migration des tissus, associent une signalisation HGF/MET excessive à l’invasion tumorale et aux métastases dans plusieurs types de cancer, et considèrent l’inhibition de MET, et non son activation, comme la stratégie anticancéreuse à privilégier.^[12]

L’article rétracté sur le mécanisme du dihexa proposait la direction opposée : activer, plutôt que bloquer, cette même voie réceptrice pour favoriser la croissance nerveuse. Le même laboratoire de l’université d’État de Washington a par ailleurs publié, puis vu rétracter dans la même action de 2025, des travaux explorant des mimétiques du facteur de croissance des hépatocytes en tant qu’agents anticancéreux bloquant Met — preuve que ce groupe de recherche lui-même traitait cette voie comme pertinente pour le cancer, mais depuis l’extrémité opposée.^[6]

Aucune des études sur les rongeurs décrites dans cet article n’a recherché ou signalé de tumeurs, et aucune n’a duré plus de trois mois. Il s’agit d’une absence de surveillance sur une courte période, et non d’un résultat de sécurité démontré. La question sous-jacente — ce que produirait une activation prolongée de cette voie réceptrice sur une période plus longue — reste donc ouverte, plutôt que résolue.^[1][10]

Dihexa is not approved as a medicine anywhere. No dihexa-based product holds a marketing authorisation from the European Medicines Agency, and none appears in the FDA's Drugs@FDA database of approved drugs.^[17][18]

Sa situation réglementaire évolue cependant activement. L’acétate de dihexa figure parmi les cinq substances que la FDA examine pour son liste 503A des substances en vrac — la liste des substances que les pharmacies de préparation agréées peuvent utiliser, aux côtés de la cathélicidine (LL-37), du GHK-Cu, du Melanotan II et du facteur de croissance mécanique pégylé. La FDA indique que son Comité consultatif sur la préparation pharmaceutique abordera ces substances lors d’une réunion avant fin février 2027 ; aucune décision n’avait été prise en septembre 2026.^[16]

Par ailleurs, la page de la FDA sur les substances en vrac pouvant présenter des risques importants pour la sécurité en préparation (mise à jour le 22 avril 2026) classe l’acétate de dihexa parmi les substances précédemment en catégorie 2 dont les nominations ont été retirées par les nominateurs. Son entrée précise que la FDA n’a identifié aucune donnée d’exposition humaine concernant des produits médicamenteux contenant de l’acétate de dihexa, et qu’il manque des informations essentielles pour déterminer s’il pourrait causer un préjudice s’il était administré à des personnes.^[19]

Une inscription en 503A, si la FDA l’accorde un jour, permettrait aux pharmacies de préparation agréées de préparer des préparations à base de dihexa sur commande pour un patient nommé. Cela ne constituerait pas une approbation de la FDA pour le dihexa en tant que médicament autonome, et une préparation composée n’est pas évaluée pour sa sécurité et son efficacité de la même manière qu’un médicament approuvé — les deux relèvent de catégories réglementaires distinctes, et non d’étapes sur une même échelle.^[16]

Peptyds ne vend pas de dihexa, sous quelque forme ou pureté que ce soit. Ce guide existe pour résumer les recherches publiées et leurs rétractations récentes pour les lecteurs qui tentent de comprendre ce qui circule en ligne à son sujet, et non pour présenter un produit.

Rien dans ce guide ne constitue une offre, une recommandation ou des instructions pour un usage personnel. Les preuves concernant le dihexa, en l’état en septembre 2026, se limitent à des recherches sur des rongeurs portant un problème d’intégrité non résolu à leur fondement, à l’absence de compte rendu publié sur l’essai du composé chez l’humain, et à une question biologique ouverte sur la voie qu’il est censé activer.