Guía de investigación sobre dihexa: mecanismo, estudios y retracciones

La afirmación detrás de la reputación de dihexa como péptido del factor de crecimiento nervioso procede de un único programa de investigación de la Universidad Estatal de Washington. Un artículo de 2014 informó que dihexa se une directamente al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y que tanto dihexa como su compuesto precursor, Nle1-angiotensina IV, desencadenan la fosforilación del receptor de HGF, c-Met, en neuronas del hipocampo — activando una vía del factor de crecimiento que el mismo artículo relacionó con la formación de nuevas espinas dendríticas y el crecimiento de sinapsis, efectos que, según indicó, quedaban bloqueados por antagonistas de la vía de HGF en los mismos experimentos.^[3]

Ese artículo ya no se sostiene. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics emitió una Expression of Concern formal al respecto en septiembre de 2021 y lo retiró en abril de 2025. El aviso de retracción indica que una investigación de la Universidad Estatal de Washington encontró datos falsificados o fabricados en varias de las figuras del artículo.^[3][4][5]

No fue la única víctima. Dos artículos anteriores del mismo laboratorio y programa de investigación, que describían compuestos relacionados derivados de la angiotensina IV diseñados para bloquear —en lugar de activar— el receptor de HGF como posibles agentes anticancerígenos, recibieron la misma Expression of Concern en 2021 y fueron retirados en la misma medida de abril de 2025.^[6][7][8][9]

Una parte de la historia queda al margen de todo esto. El sitio de unión clásico a través del cual actúan la angiotensina IV y sus análogos, generalmente llamado receptor AT4, fue identificado de forma independiente por un grupo distinto de investigadores como la aminopeptidasa regulada por insulina (IRAP), una enzima sin relación con HGF ni con c-Met. Esa identificación no depende de ninguno de los artículos retirados mencionados arriba, ni aparece en ellos.^[11]

Los datos conductuales más conocidos sobre dihexa proceden del mismo artículo de 2013 que dio nombre al compuesto. Los investigadores informaron que dihexa por vía oral revirtió los déficits inducidos por escopolamina en el rendimiento en el laberinto acuático de Morris en ratas, un modelo estándar de deterioro de la memoria inducido por fármacos, y que además mejoró el aprendizaje en el laberinto acuático en ratas envejecidas de 24 meses, junto con un aumento de la sinaptogénesis hipocampal en los mismos animales.^[1]

Ese artículo no ha sido retirado, pero tampoco ha quedado exento de sospecha. Mantiene una Expression of Concern sin resolver desde septiembre de 2021, emitida junto con la del artículo del mecanismo que más tarde fue retirado. Peptyds trata sus figuras concretas como no verificadas hasta que se resuelva la cuestión.^[2]

Un estudio en roedores distinto y más reciente no tiene relación con el laboratorio de la Universidad Estatal de Washington ni con sus retracciones. Investigadores de la Universidad Farmacéutica de China y la Universidad Médica de Nanjing probaron dihexa en ratones APP/PS1, un modelo transgénico criado para desarrollar una patología amiloide similar a la del Alzheimer. Cuatro grupos de doce ratones cada uno —de tipo salvaje, APP/PS1 sin tratar, y APP/PS1 tratados con dihexa a 1,44 o 2,88 mg/kg— recibieron tratamiento mediante sonda gástrica diaria durante tres meses. Los ratones APP/PS1 tratados con dihexa mostraron una latencia de escape menor en el laberinto acuático de Morris que los ratones APP/PS1 sin tratar, y cruzaron con más frecuencia la antigua ubicación de la plataforma, junto con una reducción de los marcadores inflamatorios y un aumento de la expresión de proteínas sinápticas; el bloqueo de la vía de señalización PI3K/AKT revirtió estos efectos.^[10]

A septiembre de 2026, una búsqueda en ClinicalTrials.gov de dihexa no devuelve ningún estudio registrado, y tampoco aparece en PubMed ningún estudio en humanos, completado o en curso, sobre el compuesto.^[15]

Un compuesto relacionado pero químicamente distinto sí ha llegado a la fase de pruebas en humanos. Fosgonimeton (también llamado ATH-1017), descrito en su propio artículo metodológico publicado como un modulador positivo de HGF/MET, no es dihexa: es una molécula con una estructura distinta, procedente de trabajos posteriores en la misma área de investigación sobre el factor de crecimiento de hepatocitos. Los agradecimientos de ese artículo de fase 1 sobre seguridad y farmacología mencionan a la Dra. Leen Kawas, coautora de los artículos retirados sobre el mecanismo de dihexa descritos anteriormente, por su contribución al diseño del ensayo.^[13]

Un estudio de fase 2/3 más amplio y ya completado sobre fosgonimeton —315 participantes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, con administración subcutánea diaria frente a placebo durante 26 semanas— ha publicado sus resultados en ClinicalTrials.gov. Ni el criterio de valoración principal del estudio, una puntuación combinada de cognición y función, ni sus principales criterios secundarios alcanzaron significación estadística frente al placebo.^[14]

HGF y su receptor, c-Met, no son ajenos a la biología del cáncer — son uno de sus temas ya consolidados. Investigaciones independientes, sin relación con dihexa, describen MET como un receptor que impulsa el crecimiento, la supervivencia y la migración de los tejidos, vinculan la señalización hiperactiva de HGF/MET con la invasión tumoral y la metástasis en múltiples tipos de cáncer, y consideran que la estrategia anticancerígena a seguir es inhibir MET, no activarlo.^[12]

El artículo sobre el mecanismo de dihexa, ahora retirado, proponía la dirección contraria: activar, no bloquear, esta misma vía del receptor para promover el crecimiento nervioso. El mismo laboratorio de la Universidad Estatal de Washington publicó, por separado, y vio retirado en la misma medida de 2025, un trabajo que exploraba miméticos del factor de crecimiento de hepatocitos como agentes anticancerígenos bloqueadores de Met —una prueba de que este mismo grupo de investigación consideraba relevante esta vía para el cáncer, solo que desde el extremo opuesto.^[6]

Ninguno de los estudios en roedores descritos en este artículo evaluó ni informó sobre la presencia de tumores, y ninguno se prolongó más de tres meses. Se trata de una ausencia de seguimiento en una ventana corta, no de un resultado de seguridad demostrado, y deja abierta —en lugar de responder— la pregunta de fondo: qué provocaría la activación sostenida de esta vía del receptor durante un periodo más largo.^[1][10]

Dihexa is not approved as a medicine anywhere. No dihexa-based product holds a marketing authorisation from the European Medicines Agency, and none appears in the FDA's Drugs@FDA database of approved drugs.^[17][18]

Sin embargo, su situación regulatoria está en movimiento activo. El acetato de dihexa es una de las cinco sustancias que la FDA está considerando para su lista de sustancias a granel de la sección 503A, la lista de principios activos a granel que pueden usar las farmacias de formulación magistral autorizadas, junto con la catelicidina (LL-37), GHK-Cu, melanotan II y el factor de crecimiento mecánico pegilado. La FDA indica que su Comité Asesor de Formulación Magistral en Farmacia debatirá estas sustancias en una reunión antes de que termine febrero de 2027; a septiembre de 2026 no se había tomado ninguna decisión.^[16]

Por separado, la página de la FDA sobre principios activos a granel que pueden presentar riesgos significativos de seguridad en la formulación magistral (actualizada a 22 de abril de 2026) incluye el acetato de dihexa entre las sustancias que estuvieron anteriormente en la categoría 2 y cuyas nominaciones fueron retiradas por quienes las propusieron. Su entrada señala que la FDA no ha identificado datos de exposición humana sobre productos farmacéuticos que contengan acetato de dihexa, y que carece de información importante sobre si causaría daño en caso de administrarse a personas.^[19]

Una inclusión en la lista 503A, si la FDA llegara a concederla, permitiría a las farmacias de formulación magistral autorizadas preparar formulaciones a base de dihexa por encargo, para un paciente individual y nombrado. No supondría una aprobación de la FDA de dihexa como medicamento independiente, y una preparación magistral no se revisa en cuanto a seguridad y eficacia de la misma manera que un medicamento aprobado — son dos categorías regulatorias distintas, no peldaños de la misma escalera.^[16]

Peptyds no vende dihexa, en ninguna forma ni pureza. Esta guía existe para resumir la investigación publicada y sus retracciones recientes, dirigida a quienes intentan entender lo que circula en línea sobre el compuesto, no para presentar un producto.

Nada en esta guía constituye una oferta, una recomendación ni instrucciones de uso personal. La evidencia sobre dihexa, tal como se presenta en septiembre de 2026, consiste en un conjunto de investigación en roedores con un problema de integridad sin resolver en su base, ningún relato publicado de que el compuesto se haya probado en una persona, y una cuestión biológica abierta sobre la vía que se propone que activa.