Dihexa-onderzoeksgids: werking, studies en retracties

De claim achter dihexa's reputatie als 'zenuwgroeifactor-peptide' komt uit één onderzoeksprogramma aan Washington State University. Een artikel uit 2014 meldde dat dihexa direct bindt aan hepatocytgroeifactor (HGF) en dat zowel dihexa als de oorspronkelijke stof, Nle1-angiotensine IV, fosforylering van de HGF-receptor c-Met op hippocampusneuronen teweegbrengt — waardoor een groeifactorroute wordt geactiveerd die het artikel koppelde aan nieuwe vorming van dendritische stekels en synapsgroei, effecten die volgens het artikel werden geblokkeerd door HGF-routeantagonisten in dezelfde experimenten.^[3]

Dat artikel staat niet meer. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics publiceerde in september 2021 een formele 'Expression of Concern' over dit artikel en trok het in april 2025 in. Volgens de intrekkingsverklaring stelde een onderzoek van Washington State University vervalste en/of verzonnen gegevens vast in meerdere figuren van het artikel.^[3][4][5]

Het was niet het enige slachtoffer. Twee eerdere artikelen van hetzelfde laboratorium en onderzoeksprogramma, over verwante van angiotensine IV afgeleide stoffen die waren ontworpen om de HGF-receptor te blokkeren — in plaats van te activeren — als mogelijke middelen tegen kanker, kregen in 2021 dezelfde 'Expression of Concern' en werden in dezelfde actie van april 2025 ingetrokken.^[6][7][8][9]

Eén deel van het verhaal staat hier volledig los van. De klassieke bindingsplaats waarlangs angiotensine IV en zijn analogen werken, doorgaans de AT4-receptor genoemd, werd onafhankelijk geïdentificeerd door een andere onderzoeksgroep als insulin-regulated aminopeptidase (IRAP), een enzym dat niets met HGF of c-Met te maken heeft. Die identificatie steunt niet op, en komt niet voor in, een van de hierboven ingetrokken artikelen.^[11]

De bekendste gedragsdata over dihexa komt uit hetzelfde artikel uit 2013 dat de stof zijn naam gaf. Onderzoekers meldden dat orale dihexa scopolamine-geïnduceerde tekorten in de prestatie in het Morris-waterlabyrint bij ratten herstelde — een standaardmodel voor geneesmiddelgeïnduceerde geheugenstoornis — en afzonderlijk het leren in het waterlabyrint bij oudere ratten van 24 maanden verbeterde, samen met verhoogde hippocampale synaptogenese bij diezelfde dieren.^[1]

Dat artikel is niet ingetrokken, maar ook niet vrijgepleit. Het draagt sinds september 2021 een onopgeloste 'Expression of Concern', uitgegeven tegelijk met die over het werkingsartikel dat later werd ingetrokken. Peptyds behandelt de specifieke figuren erin als niet-geverifieerd, in afwachting van een uitspraak.^[2]

Een aparte, recentere knaagdierstudie staat volledig los van het laboratorium van Washington State University of van de intrekkingen. Onderzoekers van China Pharmaceutical University en Nanjing Medical University testten dihexa bij APP/PS1-muizen, een transgeen model dat is gefokt om Alzheimer-achtige amyloïdpathologie te ontwikkelen. Vier groepen van twaalf muizen — wildtype, onbehandelde APP/PS1, en APP/PS1 met dihexa in een dosis van 1,44 of 2,88 mg/kg — werden dagelijks via een maagsonde behandeld, drie maanden lang. Met dihexa behandelde APP/PS1-muizen hadden een kortere ontsnappingslatentie in het Morris-waterlabyrint dan onbehandelde APP/PS1-muizen en zwommen vaker over de vroegere platformlocatie, samen met verminderde ontstekingsmarkers en verhoogde expressie van synaptische eiwitten; het blokkeren van de PI3K/AKT-signaleringsroute maakte deze effecten ongedaan.^[10]

Per september 2026 levert een zoekopdracht naar 'dihexa' op ClinicalTrials.gov geen geregistreerde studie op, en verschijnt er ook in PubMed geen afgeronde of lopende studie bij mensen met deze stof.^[15]

Een verwante, maar chemisch andere stof heeft wel het stadium van onderzoek bij mensen bereikt. Fosgonimeton (ook wel ATH-1017), in zijn eigen gepubliceerde methodeartikel omschreven als een positieve modulator van HGF/MET, is geen dihexa — het is een anders opgebouwd molecuul uit later werk binnen hetzelfde onderzoeksveld naar hepatocytgroeifactor. Het dankwoord van dat fase 1-artikel over veiligheid en farmacologie bedankt Dr. Leen Kawas, mede-auteur van de hierboven beschreven, ingetrokken werkingsartikelen over dihexa, voor haar bijdrage aan het ontwerp van die studie.^[13]

Een grotere, afgeronde fase 2/3-studie met fosgonimeton — 315 deelnemers met milde tot matige Alzheimer, dagelijkse subcutane toediening tegenover placebo gedurende 26 weken — heeft resultaten gepubliceerd op ClinicalTrials.gov. Noch het primaire eindpunt van de studie, een gecombineerde cognitie- en functiescore, noch de belangrijkste secundaire eindpunten bereikten statistische significantie tegenover placebo.^[14]

HGF en zijn receptor, c-Met, zijn geen obscuur onderwerp in de kankerbiologie — het is juist een van de gevestigde onderwerpen ervan. Onafhankelijk onderzoek, los van dihexa, beschrijft MET als een receptor die weefselgroei, -overleving en -migratie aandrijft, koppelt overactieve HGF/MET-signalering aan tumorinvasie en metastase bij meerdere soorten kanker, en behandelt het remmen van MET, niet het activeren ervan, als de kankerstrategie die het onderzoeken waard is.^[12]

Het inmiddels ingetrokken werkingsartikel over dihexa stelde de omgekeerde richting voor: dezelfde receptorroute activeren, niet blokkeren, om zenuwgroei te stimuleren. Datzelfde laboratorium van Washington State University publiceerde afzonderlijk — en trok in dezelfde actie van 2025 in — werk over hepatocytgroeifactor-nabootsers als Met-blokkerende middelen tegen kanker, een teken dat deze onderzoeksgroep de route zelf als kankerrelevant behandelde, alleen vanuit de andere richting.^[6]

Geen van de in dit artikel beschreven knaagdierstudies screende op of meldde tumoren, en geen ervan liep langer dan drie maanden. Dat is een gebrek aan controle binnen een kort tijdsbestek, geen aangetoond veiligheidsresultaat, en het laat de onderliggende vraag — wat langdurige activering van deze receptorroute over een langere periode zou doen — open in plaats van beantwoord.^[1][10]

Dihexa is nergens goedgekeurd als geneesmiddel. Geen op dihexa gebaseerd product heeft een handelsvergunning van het Europees Geneesmiddelenbureau, en geen enkel product staat in de Drugs@FDA-database van door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen.^[17][18]

De regelgevende positie is echter volop in beweging. Dihexa-acetaat is een van de vijf stoffen die de FDA momenteel overweegt voor de lijst van grondstoffen die bereidingsapotheken mogen gebruiken onder Section 503A, naast cathelicidine (LL-37), GHK-Cu, melanotan II en gepegyleerd mechano growth factor. Volgens de FDA bespreekt haar Pharmacy Compounding Advisory Committee deze stoffen op een vergadering vóór eind februari 2027; in september 2026 was er nog geen besluit genomen.^[16]

Daarnaast vermeldt de FDA-pagina over bulkgrondstoffen die bij bereiding mogelijk aanzienlijke veiligheidsrisico's inhouden (bijgewerkt tot 22 april 2026) dihexa-acetaat bij de stoffen die eerder in categorie 2 stonden en waarvan de indieners de nominatie hebben ingetrokken. Volgens die vermelding heeft de FDA geen gegevens gevonden over blootstelling van mensen aan geneesmiddelen met dihexa-acetaat, en ontbreekt belangrijke informatie over de vraag of het mensen schade zou kunnen toebrengen.^[19]

Een 503A-vermelding, als de FDA die uiteindelijk toekent, zou vergunninghoudende bereidingsapotheken toestaan om dihexa-preparaten op maat te bereiden voor een individuele, met naam genoemde patiënt. Het zou geen FDA-goedkeuring van dihexa als zelfstandig geneesmiddel zijn, en een bereid preparaat wordt niet op veiligheid en werkzaamheid beoordeeld zoals een goedgekeurd geneesmiddel dat wel is — het zijn twee verschillende regelgevende categorieën, geen opeenvolgende stappen op dezelfde ladder.^[16]

Peptyds verkoopt geen dihexa, in geen enkele vorm of zuiverheid. Deze gids bestaat om het gepubliceerde onderzoek en de recente intrekkingen samen te vatten voor lezers die willen begrijpen wat er online over circuleert, niet om een product te introduceren.

Niets in deze gids is een aanbod, een aanbeveling of een instructie voor persoonlijk gebruik. Het bewijs voor dihexa, zoals het er in september 2026 voor staat, is een geheel van knaagdieronderzoek met een onopgelost integriteitsprobleem aan de basis, geen gepubliceerd verslag van de stof getest bij een mens, en een open biologische vraag over de route die het zou activeren.