Tesamorelin vs ipamorelin: de GHRH-analoog en de ghrelinereceptoragonist vergeleken

De bewijsbasis van tesamorelin is ongewoon voor een onderzoekspeptide: er zit een positieve, voldoende gepowerde gerandomiseerde gecontroleerde studie in. De pivotale studie van Falutz e.a. (NEJM, 2007) randomiseerde 412 hiv-geïnfecteerde volwassenen met abdominale lipodystrofie naar tesamorelin 2 mg subcutaan dagelijks of placebo, gedurende 26 weken. Visceraal vetweefsel, gemeten met CT, daalde met 15,2% in de tesamorelin-arm en steeg met 5,0% bij placebo — een statistisch significant en klinisch betekenisvol verschil voor de onderzochte populatie.^[4]

Die studie, samen met een gepoolde fase 3-veiligheidsanalyse, bracht tesamorelin tot een FDA-goedkeuring: Egrifta in 2010, in 2019 heromgevormd tot Egrifta SV, specifiek voor vermindering van overmatig visceraal vet bij hiv-geassocieerde lipodystrofie. Een latere studie (Stanley e.a., 2014) bevestigde het viscerale-vet-effect in een kleiner cohort en wees op een secundair levervetsignaal, later verder onderzocht als eigen NAFLD-eindpunt. Niets hiervan rechtvaardigt een bredere claim: elke studie onderzocht hiv-geassocieerde lipodystrofie, een metabool aparte aandoening, en het cijfer van ongeveer 15% doortrekken naar algemene lichaamssamenstelling bij volwassenen is niet wat het gepubliceerde bewijs ondersteunt.^[5][6][7][8]

Aan de EU-kant is die goedkeuring er niet. De aanvraag voor een handelsvergunning voor tesamorelin werd in 2012 ingetrokken terwijl het comité van de EMA nog open vragen had, dus is er geen EPAR en geen EU-toelating onder welk merk dan ook. Tesamorelin hoort ook bij een bredere GHRH-analogenfamilie samen met sermorelin en CJC-1295; de drieledige vergelijking behandelt uitgebreider hoe die twee van elkaar en van tesamorelin verschillen dan hier past.^[9]

De reputatie van ipamorelin als 'selectief' — GH vrijmaken zonder cortisol of prolactine te verhogen — komt uit één studie uit 1998, en die werd uitgevoerd bij varkens, niet bij mensen. Wakkere varkens die ipamorelin kregen, vertoonden geen stijging van ACTH of cortisol, zelfs niet bij doses meer dan 200 keer hoger dan nodig voor halfmaximale GH-afgifte, terwijl de oudere peptiden GHRP-6 en GHRP-2 beide wel stegen. Dat is een reële, specifieke bevinding. Het is ook, op zichzelf, een dierbevinding.^[2]

De humane data heeft die kloof niet gedicht. De enige gepubliceerde humane farmacokinetische studie gaf gezonde mannen intraveneuze infusies van 15 minuten met ipamorelin en modelleerde de resulterende, enkelvoudige GH-puls — een terminale halfwaardetijd van ongeveer 2 uur, met een piek rond 40 minuten — maar rapporteerde ACTH, cortisol of prolactine helemaal niet. Het 'schone' endocriene profiel waar ipamorelin om bekendstaat, is een varkensresultaat, nog geen bevestigd humaan resultaat.^[10][2]

Het klinische-studiedossier van ipamorelin is dunner dan dat van tesamorelin, en het enige werkzaamheidsresultaat dat bestaat, is negatief. De humane studie richtte zich op postoperatieve ileus, niet op groei of lichaamssamenstelling: een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie bij 114 volwassenen na darmresectie vond een mediane tijd tot de eerste verdragen maaltijd van 25,3 uur met ipamorelin tegenover 32,6 uur met placebo, een verschil dat niet statistisch significant was (p = 0,15). Een grotere vervolgstudie met 320 patiënten, afgerond in 2014, heeft nooit resultaten gepubliceerd in het registerrecord.^[11][12]

De tabel hieronder is een onderzoekscontext-samenvatting, geen ranglijst — de twee moleculen zijn op verschillende dingen en op verschillende manieren getest, en de getallen betekenen alleen wat hun studieopzet toelaat.^[4][2]

| Kenmerk | Tesamorelin | Ipamorelin | | --- | --- | --- | | Klasse | GHRH(1-44)-analoog | Ghrelinereceptor (GHS-R1a)-agonist, pentapeptide | | Grootte | 44 aminozuren | 5 aminozuren | | Gerapporteerde halfwaardetijd | ~26 minuten (gezonde proefpersonen, subcutaan, FDA-etiket) | ~2 uur terminale halfwaardetijd (gezonde mannen, intraveneuze infusiestudie) | | Positieve humane werkzaamheidsstudie | Ja — visceraal vet, hiv-geassocieerde lipodystrofie (NEJM, 2007) | Nee — ileusstudie na operatie versloeg placebo niet (2014) | | FDA-status | Goedgekeurd (Egrifta SV), uitsluitend voor hiv-geassocieerde lipodystrofie | Niet goedgekeurd; vermeld bij FDA-categorie 2-bereidingsstoffen | | EMA-status | Geen EPAR; aanvraag handelsvergunning ingetrokken in 2012 | Geen vermelding in de geneesmiddelendatabank van de EMA | | WADA | Verboden (S2) | Verboden (S2.2.4) | | Bron selectiviteits-/veiligheidsdata | Humane gerandomiseerde studies, één indicatie | Vooral studies bij knaagdieren en varkens |^{[4][5][9][11][13][14][15][10][2]}

Lees de rij over de halfwaardetijd met de studieopzet in gedachten: de ongeveer 26 minuten van tesamorelin komt uit een FDA-etiket bij subcutane injectie, en de ongeveer 2 uur van ipamorelin komt uit een farmacokinetische studie met intraveneuze infusie. Geen van beide getallen zegt iets over welk molecuul 'beter werkt' — ze beschrijven klaring, geen werkzaamheid, en ze zijn niet op dezelfde manier gemeten.^[5][10]

De eerlijke kadering is de moeite waard om ronduit te zeggen: dit is geen wedstrijd met een winnaar. Tesamorelin en ipamorelin bereiken dezelfde klier via verschillende deuren, en kiezen tussen beide als onderzoeksobject is kiezen welke receptor — en welke bewijsbasis — de vraag daadwerkelijk betreft.

Diezelfde logica is ook de reden dat de catalogus een mengsel voert dat een GHRH-analoog combineert met een ghrelinereceptoragonist — CJC-1295 en ipamorelin, behandeld in een eigen gids — in plaats van enige claim dat het combineren van receptoren een effect vermenigvuldigt. De combinatie weerspiegelt mechanistische dekking voor onderzoeksdoeleinden, geen stapeladvies.

Beide stoffen worden gelyofiliseerd verzonden en vereisen reconstitutie vóór elk laboratoriumgebruik, en elk heeft na reconstitutie een eigen bewaarvenster. Dat detail, en de rekentool die erbij hoort, wordt elders op deze site behandeld in plaats van hier herhaald.