Tesamorelin a Ipamorelin: porównanie analogu GHRH i agonisty receptora greliny

Dokumentacja Tesamorelinu jest nietypowa jak na peptyd badawczy: obejmuje pozytywne, odpowiednio zaprojektowane badanie randomizowane. Kluczowe badanie Falutza i wsp. (NEJM, 2007) zrandomizowało 412 dorosłych zakażonych HIV z lipodystrofią brzuszną do grupy otrzymującej Tesamorelin 2 mg podskórnie codziennie lub placebo przez 26 tygodni. Tkanka tłuszczowa trzewna, mierzona za pomocą tomografii komputerowej, zmniejszyła się o 15,2% w grupie Tesamorelinu, a wzrosła o 5,0% w grupie placebo — statystycznie istotna, klinicznie znacząca różnica dla badanej populacji.^[4]

To badanie, wraz z połączoną analizą bezpieczeństwa z fazy 3, doprowadziło do zatwierdzenia Tesamorelin przez FDA: Egrifta w 2010 roku, a następnie Egrifta SV w 2019 roku, w celu redukcji nadmiaru tłuszczu trzewnego specyficznie w lipodystrofii związanej z HIV. Późniejsze badanie (Stanley i wsp., 2014) potwierdziło wpływ na tłuszcz trzewny w mniejszej grupie i wskazało na dodatkowy sygnał dotyczący tłuszczu wątrobowego, który później zbadano jako oddzielne wskazanie NAFLD. Żadne z tych badań nie uprawnia do szerszych roszczeń: każde z nich dotyczyło lipodystrofii związanej z HIV — metabolicznie odrębnego schorzenia — a ekstrapolacja około 15-procentowej redukcji na ogólną kompozycję ciała dorosłych nie jest tym, co wspierają opublikowane dowody.^[5][6][7][8]

Strona europejska tego zatwierdzenia jest pusta. Wniosek o pozwolenie na dopuszczenie Tesamorelinu do obrotu został wycofany w 2012 roku, gdy komitet EMA nadal miał otwarte pytania, więc nie ma EPAR ani autoryzacji UE pod żadną nazwą handlową. Tesamorelin należy do szerszej rodziny analogów GHRH, obok Sermorelin i CJC-1295; porównanie tych trzech preparatów omawia różnice między nimi oraz między Tesamorelinem w sposób bardziej szczegółowy, niż pozwala na to miejsce.^[9]

Reputacja ipamorelinu jako „selektywnego” — uwalniającego hormon wzrostu bez wpływu na kortyzol czy prolaktynę — opiera się na jednym badaniu z 1998 roku, przeprowadzonym na świniach, a nie na ludziach. Świadome świnie, którym podano ipamorelin, nie wykazywały wzrostu ACTH ani kortyzolu nawet przy dawkach ponad 200 razy wyższych niż potrzebne do półmaksymalnego uwalniania hormonu wzrostu, podczas gdy starsze peptydy GHRP-6 i GHRP-2 podnosiły ich poziom. To prawdziwe, swoiste odkrycie. Jest to jednak odkrycie na zwierzętach.^[2]

Dane dotyczące ludzi nie wypełniły tej luki. Jedyne opublikowane badanie farmakokinetyczne u ludzi podawało zdrowym mężczyznom 15-minutowe dożylne wlewy ipamorelinu i modelowało powstałą pojedynczą falę uwalniania hormonu wzrostu — terminalny okres półtrwania wyniósł około 2 godzin, a szczyt osiągnięto po około 40 minutach — ale nie raportowano w nim poziomów ACTH, kortyzolu ani prolaktyny. „Czysty” profil endokrynologiczny, za który znany jest ipamorelin, to wynik badań na świniach, a nie potwierdzony wynik u ludzi.^[10][2]

Dorobek badań klinicznych ipamorelin jest skromniejszy niż tesamorelin, a jedyny dostępny wynik skuteczności jest negatywny. Badanie z udziałem ludzi dotyczyło pooperacyjnej niedrożności jelit, a nie wzrostu czy składu ciała: podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba fazy 2 z udziałem 114 dorosłych po resekcji jelita wykazała medianę czasu do pierwszego tolerowanego posiłku na poziomie 25,3 godziny przy stosowaniu ipamorelin wobec 32,6 godziny w grupie placebo — różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (p = 0,15). Większe badanie uzupełniające z udziałem 320 pacjentów, zakończone w 2014 roku, nigdy nie doczekało się opublikowania wyników w rejestrze.^[11][12]

Poniższa tabela to podsumowanie w kontekście badawczym, a nie ranking — oba związki były testowane pod kątem różnych celów i w różny sposób, a liczby oznaczają tylko to, co pozwala na to ich projekt badawczy.^[4][2]

| Cecha | Tesamorelin | Ipamorelin | | --- | --- | --- | | Klasa | Analog GHRH(1-44) | Agonista receptora greliny (GHS-R1a), pentapeptyd | | Rozmiar | 44 aminokwasy | 5 aminokwasów | | Zgłoszony okres półtrwania | ~26 minut (zdrowi badani, podskórnie, etykieta FDA) | ~2 godziny (terminalny okres półtrwania, zdrowi mężczyźni, badanie z dożylnym wlewem) | | Pozytywne badanie skuteczności u ludzi | Tak — tłuszcz trzewny, lipodystrofia związana z HIV (NEJM, 2007) | Nie — badanie pooperacyjnej niedrożności jelit nie przewyższyło placebo (2014) | | Status FDA | Zatwierdzony (Egrifta SV) wyłącznie w lipodystrofii związanej z HIV | Niezatwierdzony; wymieniony wśród substancji kategorii 2 do sporządzania leków recepturowych | | Status EMA | Brak EPAR; wniosek o dopuszczenie do obrotu wycofany w 2012 r. | Brak wpisu w bazie leków EMA | | WADA | Zabroniony (S2) | Zabroniony (S2.2.4) | | Źródło danych o selektywności/biezpieczeństwie | Randomizowane badania kliniczne u ludzi, jedno wskazanie | Głównie badania na gryzoniach i świniach |^{[4][5][9][11][13][14][15][10][2]}

Przyjrzyj się wierszowi dotyczącemu okresu półtrwania, pamiętając o różnicach w projektach badań: około 26 minut dla Tesamorelin pochodzi z charakterystyki produktu zatwierdzonej przez FDA po podaniu podskórnym, a około 2 godziny dla Ipamorelin — z badania farmakokinetycznego po infuzji dożylnej. Żadna z tych wartości nie mówi nic o tym, która cząsteczka „działa lepiej” — opisują one klirens, a nie skuteczność, i nie zostały zmierzone w ten sam sposób.^[5][10]

Warto to ująć wprost: to nie jest rywalizacja z jednym zwycięzcą. Tesamorelin i ipamorelin docierają do tego samego gruczołu różnymi drogami, a wybór między nimi jako przedmiotami badań oznacza wybór, który receptor — i która baza dowodowa — jest właściwym tematem pytania.

Taka logika tłumaczy też, dlaczego w katalogu znajduje się mieszanka łącząca analog GHRH z agonistą receptora greliny — CJC-1295 i ipamorelin, omówione w osobnym przewodniku — a nie jakakolwiek sugestia, że łączenie receptorów potęguje efekt. Para odzwierciedla mechanistyczne pokrycie celów badawczych, a nie zalecenie stosowania w stackingu.

Oba związki są dostarczane w postaci liofilizowanej i wymagają rekonstytucji przed jakimkolwiek zastosowaniem laboratoryjnym, a każdy z nich ma własne okno stabilności po rozpuszczeniu. Ten szczegół — wraz z kalkulatorem — został omówiony w innym miejscu na stronie, więc nie będziemy go tu powtarzać.