PT-141 (Bremelanotide): guía completa de la investigación y los datos de seguridad

Según la ficha técnica de la FDA, bremelanotide activa de forma no selectiva varios subtipos de receptores de melanocortina, en este orden de potencia: MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R. A las exposiciones clínicas, la unión a MC1R y MC4R se considera la más relevante. La ficha técnica afirma con claridad que se desconoce el mecanismo por el que mejora el deseo sexual bajo, y señala que MC1R, en los melanocitos, impulsa la producción de melanina y la pigmentación.^[1]

La hipótesis de trabajo se centra en MC4R en el hipotálamo. Una revisión de 2022 resume la evidencia animal de que bremelanotide activa MC4R presinápticos en neuronas del área preóptica medial, lo que aumenta la liberación de dopamina en una región vinculada a la motivación sexual. El trabajo estructural respalda una interacción directa con el receptor: estructuras de criomicroscopía electrónica publicadas en 2021 muestran bremelanotide unido a MC4R en complejo con su proteína Gs.^[16][17]

La evidencia apunta a un efecto central y no sobre el flujo sanguíneo. En un estudio cruzado con 18 mujeres y una sola dosis intranasal, más mujeres refirieron un deseo sexual moderado o alto tras bremelanotide que tras placebo, pero la vasocongestión vaginal medida durante un vídeo erótico no cambió de forma significativa.^[14]

MC4R también regula el apetito. En dos pequeños ensayos de fase 1 en mujeres premenopáusicas con obesidad, bremelanotide diario repetido redujo la ingesta calórica en unas 400 kcal al día y, en 16 días, el peso corporal 1,3 kg más que el placebo. No está aprobado para el control del peso.^[18][1]

En ratas hembra, PT-141 aumentó de forma selectiva la solicitación, las conductas apetitivas que usa la hembra para iniciar el apareamiento, sin cambiar la lordosis, el ritmo de apareamiento ni la actividad motora general; los autores lo plantearon como un modelo de deseo más que de reflejo. Trabajos anteriores habían mostrado erecciones en ratas macho y primates no humanos, y la activación de neuronas hipotalámicas tras la administración sistémica.^[15][11]

Los primeros estudios en humanos se hicieron en hombres. PT-141 intranasal en varones sanos y en varones con disfunción eréctil de leve a moderada produjo respuestas eréctiles estadísticamente significativas frente al placebo, con una mediana del tiempo hasta la concentración máxima de 30 minutos y una semivida de unas dos horas; el rubor y las náuseas fueron los acontecimientos adversos más frecuentes. Un estudio por vía subcutánea también describió respuestas eréctiles en varones que habían respondido de forma insuficiente al sildenafilo.^[12][13]

Dos ensayos de bremelanotide de 2008 de un mismo investigador deben dejarse de lado. The Journal of Sexual Medicine retractó uno, en mujeres con trastorno de la excitación, después de que el autor no aportara los datos originales para responder a las dudas de los revisores sobre sus métodos y su estadística. The Journal of Urology ha publicado una expresión de preocupación sobre el otro, en varones que no habían respondido al sildenafilo.^[23][24]

RECONNECT fueron dos ensayos idénticos de 24 semanas, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (estudios 301 y 302) en mujeres premenopáusicas con trastorno de deseo sexual hipoactivo. De las 1.267 mujeres aleatorizadas, la mayoría eran blancas (85,6 %) y se reclutaron en centros de EE. UU. (96,6 %), con una edad media de 39 años. Las participantes se autoadministraban 1,75 mg de bremelanotide o placebo bajo la piel a demanda, antes de la actividad sexual prevista.^[4][1]

Ambos ensayos alcanzaron sus dos criterios de valoración coprimarios. Frente al placebo, las puntuaciones del dominio de deseo del Female Sexual Function Index aumentaron 0,30 y 0,42 puntos, y el malestar por el deseo bajo se redujo 0,37 y 0,29 puntos en un único ítem de cuestionario de 0 a 4. Como referencia de escala, el dominio de deseo va de 1,2 a 6,0, y la ficha técnica indica cambios medios de 0,5 a 0,6 con bremelanotide frente a 0,2 con placebo.^[4][1]

La retención fue un problema. La ficha técnica indica que el 40 % de las pacientes con bremelanotide, frente al 13 % con placebo, abandonaron antes de tiempo el estudio 1, y el 39 % frente al 25 % el estudio 2. En la extensión abierta de 52 semanas se incluyeron 684 de las 856 mujeres elegibles y 272 la completaron; los investigadores no describieron nuevas señales de seguridad y sí mejoras mantenidas de las puntuaciones, aunque esa fase no tuvo grupo control.^[1][5]

El tamaño y el significado del efecto se discuten en revistas revisadas por pares. Un nuevo análisis de 2021 basado en los datos de la solicitud a la FDA halló resultados similares a los de los ensayos publicados, pero destacó lo que no se había comunicado: los abandonos por acontecimientos adversos fueron muy superiores con bremelanotide (odds ratio 11,98, número necesario para dañar 6), y en una medida que combinaba completar el ensayo con entrar en la extensión, las participantes preferían el placebo. Los investigadores de los ensayos publicaron una réplica.^[19][20]

Un trabajo posterior de 2024 sostuvo que las medidas de deseo y malestar tienen poca evidencia de validez en mujeres con HSDD, y que resultados de los ensayos no publicados antes mostraban efectos de nulos a pequeños. El criterio de valoración principal del ensayo de fase 2b, los encuentros sexuales satisfactorios, aumentó 0,7 al mes frente a 0,2 con placebo en los grupos agrupados de dosis más altas, pero no fue un criterio principal en la fase 3. Un análisis de 2021 del Drug and Therapeutics Bulletin sobre los datos de aprobación concluyó que bremelanotide no dio lugar a más experiencias sexuales placenteras.^[21][8][22]

Lo que no se discute: las mejoras de fase 3 en los cuestionarios coprimarios fueron estadísticamente significativas y modestas, la tolerabilidad (sobre todo las náuseas) provocó muchos abandonos, y ninguno de los datos se refiere a hombres, mujeres posmenopáusicas ni personas sanas que buscan potenciar su rendimiento. Las afirmaciones de internet sobre efectos espectaculares en la libido no son lo que muestran los ensayos controlados.^[4][1][19]

La tabla agrupada de fase 3 de la ficha técnica recoge náuseas en el 40,0 % de las pacientes con bremelanotide frente al 1,3 % con placebo, rubor en el 20,3 % frente al 0,3 %, reacciones en el lugar de inyección en el 13,2 % frente al 8,4 %, cefalea en el 11,3 % frente al 1,9 % y vómitos en el 4,8 % frente al 0,2 %. La mayoría de los acontecimientos fueron leves (31 %) o moderados (40 %) y transitorios; se comunicaron reacciones adversas graves en el 1,1 % frente al 0,5 %.^[1]

Las náuseas fueron el problema determinante. Solían empezar en la primera hora y duraban unas dos horas, afectaron al 21 % de las pacientes tras la primera dosis y a alrededor del 3 % tras las siguientes, llevaron al 13 % a necesitar un antiemético e hicieron que el 8 % abandonara los ensayos. En un estudio de fase 4 con 228 mujeres sanas, el tratamiento previo con ondansetrón no las redujo. En total, el 18 % de las pacientes con bremelanotide, frente al 2 % con placebo, lo abandonó por reacciones adversas.^[1]

Una revisión de 2022 de todo el programa de desarrollo, que abarcaba 3.500 sujetos en 43 estudios completados con una exposición en fase 3 de hasta 18 meses, no describió ninguna muerte y sí unos pocos acontecimientos adversos graves, y confirmó las náuseas como el motivo de abandono más frecuente.^[6]

Bremelanotide eleva la presión arterial tras cada dosis. La ficha técnica indica aumentos máximos de 6 mmHg de sistólica y 3 mmHg de diastólica, con un pico entre dos y cuatro horas después de la dosis, un descenso de la frecuencia cardiaca de hasta 5 latidos por minuto y valores que suelen volver al nivel basal en 12 horas. Un ensayo con monitorización ambulatoria en 397 mujeres halló subidas sistólicas de unos 2 a 3 mmHg sobre el placebo en las primeras cuatro horas. La ficha técnica lo contraindica en la hipertensión no controlada o la enfermedad cardiovascular conocida.^[1][7]

El oscurecimiento de la piel se deriva de la actividad sobre MC1R. En la fase 3, hubo hiperpigmentación focal de la cara, las encías o las mamas en el 1 % de las pacientes que usaron hasta ocho dosis al mes y en ninguna paciente con placebo. En otro estudio, el 38 % la desarrolló tras la administración diaria durante ocho días y un 14 % más tras otros ocho días; la piel más oscura tenía más riesgo, y no se confirmó su desaparición en todos los casos tras suspenderlo.^[1][6]

La ficha técnica recoge además un caso de hepatitis aguda en la extensión abierta, con enzimas hepáticas por encima de 40 veces el límite superior de la normalidad, en el que no pudo descartarse el papel del fármaco. Bremelanotide puede ralentizar el vaciamiento gástrico y reduce significativamente la exposición a la naltrexona oral; los niveles de indometacina también se redujeron. Causó daño fetal en perros y retrasos del desarrollo en ratones, los datos de embarazo en humanos son demasiado escasos para juzgar, y los estudios de dos años en roedores no hallaron un aumento significativo de tumores.^[1][6]

La FDA aprobó bremelanotide inyectable (Vyleesi, NDA 210557) el 21 de junio de 2019 para mujeres premenopáusicas con trastorno de deseo sexual hipoactivo adquirido y generalizado que no se deba a una enfermedad médica o psiquiátrica concomitante, a problemas de pareja ni a los efectos de un medicamento. La ficha técnica indica que no está indicado para mujeres posmenopáusicas, para hombres ni para mejorar el rendimiento sexual.^[2][1]

It was the second FDA-approved drug for this diagnosis, after flibanserin in 2015. In the European Union there is no EMA authorisation: a September 2026 search of the European Medicines Agency's medicines database returned no entry for bremelanotide, whether authorisation, application or European Public Assessment Report (EPAR).^[22][3]

Fuera de los canales regulados, bremelanotide circula junto a Melanotan II. Un estudio de toxicología forense usó espectrometría de masas de alta resolución para identificar ambos péptidos en muestras incautadas por la policía junto con esteroides anabolizantes y otras sustancias para mejorar el rendimiento y la imagen, un recordatorio de que el contenido de un vial no regulado no puede darse por supuesto.^[25]

Peptyds suministra PT-141 como péptido de investigación liofilizado solo para investigación de laboratorio in vitro, documentado con un certificado de análisis específico del lote bajo el mismo protocolo de calidad que el resto del catálogo. No lo presentamos como tratamiento del deseo bajo, producto para potenciar el rendimiento ni sustituto del medicamento con receta.^[1][3]

Para los laboratorios, lo publicado apunta a comprobaciones prácticas: confirmar la identidad por espectrometría de masas y la pureza por HPLC en el documento de lote, porque bremelanotide y Melanotan II son parientes estructurales cercanos que aparecen en el mismo suministro no regulado.^[25][10]

Quien se plantee un uso personal debe tener presentes los hechos documentados: una indicación aprobada estrecha que excluye a hombres y mujeres posmenopáusicas, beneficios medios pequeños, náuseas frecuentes, efectos sobre la presión arterial y una pigmentación que puede no revertir. Las decisiones sobre el uso clínico corresponden a un prescriptor cualificado.^[1][6]