IGF-1 i IGF-1 LR3: kompletny przewodnik po czynniku wzrostu i jego analogu

Prawie żaden IGF-1 nie krąży samodzielnie. Sześć różnych białek wiążących IGF (IGFBP) wiąże go z powinowactwem równym lub większym niż receptor IGF-1. W surowicy około 75–80% IGF znajduje się w potrójnym kompleksie o masie około 150 kDa z IGFBP-3 (rzadziej IGFBP-5) i glikoproteiną zwaną podjednostką kwasowo-labilną; większość reszty jest związana z pozostałymi IGFBP.^[2]

Związanie zmienia zachowanie IGF-1. Niezwiązane IGF mają okres półtrwania w krążeniu poniżej 10 minut, związanie z IGFBP go wydłuża, a duży potrójny kompleks utrzymuje IGF-1 w krwiobiegu. Związanie uniemożliwia też IGF-1 działanie na receptor insulinowy i pozwala tkankom kontrolować, gdzie i kiedy czynnik wzrostu zostanie uwolniony do swojego receptora.^[2]

To buforowanie jest kluczem do zrozumienia IGF-1 LR3. Celem jego projektu nie było lepsze dopasowanie do receptora, lecz ucieczka od białek wiążących, i ta jedna zmiana wyjaśnia zarówno jego większą siłę działania w niektórych eksperymentach, jak i szybsze usuwanie w innych.^[5][6]

IGF-1 LR3, zapisywany też jako Long R3 IGF-I lub LR3IGF-I, został wytworzony na początku lat 90. przez australijski zespół badawczy jako rekombinowane białko fuzyjne. Składa się z pierwszych 11 aminokwasów metionylowego świńskiego hormonu wzrostu, łącznika Val-Asn i pełnej sekwencji IGF-1, w której glutaminian w pozycji 3 zastąpiono argininą. Dodaje to 13 reszt do 70 reszt IGF-1, dlatego analog zwykle opisuje się jako mający długość 83 aminokwasów.^[5][1]

W szczurzych mioblastach L6, które wydzielają białka wiążące, długie analogi silniej niż IGF-1 pobudzały syntezę białek i DNA oraz hamowały rozpad białek, a Long [Arg3]-IGF-I należał do najsilniejszych. W fibroblastach zarodka kurzego, które nie wydzielają wykrywalnych białek wiążących, działał słabiej niż IGF-1. Innymi słowy, przewaga zależy od obecności IGFBP.^[5]

Późniejsze pomiary określiły ilościowo ten kompromis. IGF-1 ma mniej więcej tysiąckrotnie większe niż LR3IGF-I powinowactwo do IGFBP-3, IGFBP-4 i ogółu białek wiążących osocza szczura, co dawało LR3IGF-I pięcio- do dziesięciokrotnie większą siłę działania w hodowanych mioblastach. Z samym receptorem IGF-1 LR3IGF-I wiąże się około trzykrotnie słabiej niż IGF-1.^[6][8]

„Long” odnosi się do wydłużenia na N-końcu, a nie do tego, jak długo cząsteczka się utrzymuje. Liczba „20–30 godzin”, powtarzana na wielu stronach, nie ma źródła pierwotnego, które udałoby się nam znaleźć, a pomiary na zwierzętach wskazują odwrotnie. U szczurów, którym podano dożylnie znaczniki radioaktywne, LR3IGF-I był usuwany z osocza znacznie szybciej niż IGF-1: metaboliczny klirens wynosił około 9,2–9,8 mL/min na kg wobec 0,90 dla IGF-1 u zwierząt niebędących w ciąży, a większość LR3IGF-I krążyła jako wolny peptyd.^[7]

Wyjaśnieniem są białka wiążące. Ponieważ LR3IGF-I prawie się z nimi nie łączy, omija ochronny kompleks 150 kDa i jest usuwany z krwi znacznie szybciej niż IGF-1. Potwierdzono to u ciężarnych szczurów, u których stężenie białek wiążących gwałtownie spada: zmienił się tylko klirens IGF-1, który przyspieszył niemal do tempa obserwowanego dla LR3IGF-I.^[6][7]

Badanie antydopingowe doszło do tego samego wniosku inną drogą: po pojedynczej dawce domięśniowej u szczurów nienaruszony LongR3-IGF-I znikał z krwi po około 4 godzinach, a produkty rozpadu skrócone na N-końcu pozostawały wykrywalne do 16 godzin. Jego działanie może jednak trwać dłużej niż jego obecność; u świń i marmozet warianty o słabym wiązaniu obniżały stężenie glukozy we krwi dłużej niż IGF-1, mimo szybszego usuwania.^[12][10]

Anaboliczna reputacja pochodzi z badań na szczurach. U młodych samców szczurów, u których deksametazonem wywołano stan kataboliczny, IGF-1 podawany z pompy osmotycznej częściowo odwracał utratę masy i azotu, a LR3IGF-I był około 2,5-krotnie silniejszy od IGF-1. Synteza i rozpad białek mięśniowych przesunęły się w kierunku anabolicznym, ale część odpowiedzi stanowił wzrost jelit, których masa zwiększyła się nawet o 45%.^[8]

U rosnących samic szczurów otrzymujących peptyd przez 14 dni IGF-1 w najwyższej dawce zwiększał przyrost masy, retencję azotu i wydajność wykorzystania paszy o 18–26%, a znacznie mniejsza ilość LR3IGF-I dawała podobne efekty. Pomiary narządów i tuszy pokazały, że proporcje ciała zostały w dużej mierze zachowane, a synteza i rozpad białek mięśniowych wzrosły tylko nieznacznie.^[9]

Wynik nie przeniósł się na inne gatunki. U tuczników czterodniowy wlew LR3IGF-I zmniejszył dobowy przyrost masy i pobieranie paszy oraz obniżył stężenia IGFBP-3, IGF-1 i insuliny w osoczu. Średnie stężenie GH spadło o 23%, a pole pod szczytami GH o 60%, a dodanie świńskiego GH nie przywróciło wzrostu. Autorzy uznali, że zahamowanie własnej osi GH zwierzęcia może wyjaśniać, dlaczego LR3IGF-I hamował wzrost u świń.^[11]

Nie. Przegląd endokrynologiczny z 2026 roku, który przypisał peptydy osi GH do poziomów dowodów, umieścił IGF-1 LR3 na najniższym poziomie — bez recenzowanych badań u ludzi, z oparciem jedynie w ekstrapolacji z badań przedklinicznych i relacjach użytkowników. Laboratorium antydopingowe opisuje analogi IGF-1 jako nigdy niedopuszczone do stosowania u ludzi. Wszystko, co napisano o działaniu LR3 u ludzi, jest więc wnioskowaniem.^[18][12]

Natywny IGF-1 ma natomiast historię stosowania u ludzi. Rekombinowany IGF-1, mekasermina, jest dopuszczony w UE od 2007 roku jako Increlex do długotrwałego leczenia dzieci i młodzieży z ciężkim pierwotnym niedoborem IGF-1 — rzadkim zaburzeniem wzrostu; podsumowanie EMA wymienia hipoglikemię wśród częstych działań niepożądanych i wyklucza jego stosowanie u pacjentów z czynnym lub podejrzewanym nowotworem.^[17]

Poza tym wskazaniem wyniki u ludzi studzą entuzjazm. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu u zdrowych kobiet po 60. roku życia rok podawania IGF-1 dwa razy dziennie podniósł stężenie IGF-1 we krwi do zakresu młodych dorosłych, ale nie zmienił żadnego mierzonego parametru: ani gęstości kości, ani beztłuszczowej masy ciała, masy tłuszczowej, siły, lipidów, nastroju czy pamięci. Badanie przerwano po 16 uczestniczkach, bo żaden wynik się nie zmieniał.^[15]

Niski poziom cukru we krwi to najbardziej bezpośrednie ryzyko tego spokrewnionego z insuliną czynnika wzrostu. U świń i marmozet warianty IGF-1 słabo wiążące się z IGFBP, w tym LR3IGF-I, obniżały stężenie glukozy w osoczu dwa do trzech razy silniej niż IGF-1, a łączne obniżenie glukozy w ciągu czterech godzin było około cztery do ośmiu razy większe. W przypadku natywnego IGF-1 EMA wymienia hipoglikemię wśród częstych działań niepożądanych mekaserminy.^[10][17]

Drugim, długoterminowym problemem jest sygnalizacja wzrostowa. Metaanaliza 21 badań obejmujących 3609 przypadków nowotworów wykazała, że wyższe stężenie krążącego IGF-1 wiązało się z umiarkowanie zwiększonym ryzykiem raka prostaty i raka piersi przed menopauzą. To związek w danych obserwacyjnych dotyczących własnego IGF-1 organizmu, a nie dowód, że analog wywołuje nowotwory; niezależnie od tego dopuszczonego produktu leczniczego z IGF-1 nie wolno stosować u pacjentów z czynnym lub podejrzewanym nowotworem.^[16][17]

Trzecim ryzykiem jest sam produkt. Chemicy antydopingowi znaleźli na czarnym rynku fiolkę do wstrzykiwań z Long-R3-IGF-I, do którego wciąż był przyłączony znacznik His — element ułatwiający oczyszczanie, stosowany w produkcji laboratoryjnej — i zauważyli, że działania takiej cząsteczki u ludzi nigdy nie opisano. Inne laboratorium znalazło w produktach z czarnego rynku duże ilości utlenionych form analogu o niższej jakości.^[13][12]

IGF-1 LR3 nigdy nie został dopuszczony do stosowania u ludzi. W UE dopuszczonym produktem leczniczym z IGF-1 jest mekasermina — kopia natywnego IGF-1 — w wąskim wskazaniu pediatrycznym. W sporcie Lista zabroniona WADA 2026 wymienia insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1, mekaserminę) i jego analogi w klasie S2.3 — czynniki wzrostu i modulatory czynników wzrostu — zabronionej przez cały czas.^[12][17][19]

Analog ma natomiast ugruntowaną rolę laboratoryjną. W bezsurowiczych hodowlach komórek jajnika chomika chińskiego wytwarzających białka rekombinowane LongR3 mógł zastąpić insulinę jako czynnik wzrostu i w warunkach produkcyjnych lepiej niż insulina podtrzymywał żywotność komórek. To właśnie to zastosowanie laboratoryjne, a nie fizjologia człowieka, jest obszarem, w którym analog ma udokumentowane przeznaczenie.^[14]

Peptyds dostarcza IGF-1 LR3 jako liofilizowany związek z certyfikatem analizy serii, wyłącznie do laboratoryjnych badań in vitro. Nie przedstawiamy go jako produktu na budowę mięśni, regenerację ani przeciw starzeniu i nie opisujemy go jako długo działającego, bo opublikowana farmakokinetyka mówi co innego.^[7]