AOD-9604: wat het is en wat de studies lieten zien

De eerste gepubliceerde metabole studie naar AOD-9604 behandelde obese Zucker-ratten met een orale dosis van 500 microgram per kilogram lichaamsgewicht per dag, 19 dagen lang. Behandelde dieren kwamen gemiddeld 15,8 g aan, tegenover 35,6 g bij onbehandelde controledieren — een vermindering van meer dan 50% in gewichtstoename — samen met verhoogde lipolytische (vetafbrekende) activiteit in hun vetweefsel. Met euglycemische clamptests vond diezelfde studie geen nadelig effect op de insulinegevoeligheid, in tegenstelling tot chronische behandeling met intact hGH.^[1]

Een vervolgstudie bij obese muizen, waaronder muizen die genetisch waren aangepast om de bèta-3-adrenerge receptor (bèta3-AR) te missen, onderzocht 14 dagen chronische behandeling met hGH of AOD-9604. Beide verminderden lichaamsgewicht en vet en verhoogden de bèta3-AR-expressie in vetweefsel, maar de onderzoekers concludeerden dat de lipolytische werking van beide stoffen niet direct via die receptor verliep: bèta3-AR-knock-outmuizen verloren geen gewicht bij chronische behandeling, terwijl één acute dosis AOD-9604 hun energieverbruik nog altijd verhoogde. Het mechanisme is, met andere woorden, niet volledig in kaart gebracht.^[2]

Een vroege gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij mensen liep 12 weken. Bij een dosis van 1 mg per dag verloren deelnemers die AOD-9604 kregen gemiddeld 2,6 kg, tegenover 0,8 kg bij placebo. Opmerkelijk genoeg was het effect niet dosisafhankelijk: een arm met 10 mg per dag in hetzelfde programma liet een kleinere vermindering zien dan de dosis van 1 mg — een inconsistentie die deel uitmaakt van de gepubliceerde data, en niet het detail dat marketingmateriaal doorgaans herhaalt.^[3]

De studie die het lot van AOD-9604 bepaalde was groter: een doorslaggevende, placebogecontroleerde fase 2b-studie bij 536 obese volwassenen, over 24 weken. Deze liet geen statistisch significant gewichtsverlies zien ten opzichte van placebo. Metabolic Pharmaceuticals beëindigde het obesitas-ontwikkelingsprogramma van de stof daardoor in 2007 — nadat fase 2a-studies bij mensen al sinds ten minste 2002 liepen.^[3][5]

Een gepoolde veiligheidsanalyse over zes gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AOD-9604-studies rapporteerde dat de stof geen meetbaar effect had op serum-IGF-1 — consistent met het idee dat het niet via dezelfde route werkt als intact hGH. Orale glucosetolerantietests vonden geen nadelig effect op de koolhydraatstofwisseling, in tegenstelling tot hGH zelf. Bloedmonsters werden gescreend op anti-AOD-9604-antistoffen, en die werden niet aangetroffen bij de geteste patiënten.^[4]

Over alle zes studies rapporteerde dezelfde analyse geen enkele uitval en geen enkele ernstige bijwerking toe te schrijven aan AOD-9604, en omschreef het verdraagbaarheidsprofiel als niet te onderscheiden van placebo en vrij van de bijwerkingen die met behandeling met volledig hGH samenhangen.^[4]

Nee. AOD-9604 heeft geen FDA-goedkeuring en geen EMA-handelsvergunning als geneesmiddel voor obesitas of voor iets anders. Het enige obesitas-ontwikkelingsprogramma eindigde met het hierboven beschreven fase 2b-resultaat uit 2007, en geen opvolgend programma heeft tot een goedgekeurd geneesmiddel geleid.^[3]

In de Verenigde Staten is AOD-9604 apart beoordeeld als kandidaat-bulkstof voor apotheekbereiding, en de indieners hebben die nominatie later ingetrokken. De eigen vermelding van de FDA stelt dat bereide geneesmiddelen met AOD-9604 'mogelijk een aanzienlijk risico op immunogeniciteit vormen bij bepaalde toedieningswegen', dat het agentschap 'geen, of slechts beperkte, veiligheidsinformatie' heeft geïdentificeerd, en dat het ernstige bijwerkingen heeft geïdentificeerd die mogelijk met AOD-9604 samenhangen, al is causaliteit niet vastgesteld. Die FDA-formulering staat op gespannen voet met de door de sponsor gefinancierde veiligheidsdata hierboven — een verschil tussen een kleine, gecontroleerde studieopzet en de veel minder gecontroleerde praktijkmarkt die het volgende onderdeel behandelt.^[7]

Het Wereld Anti-Doping Agentschap noemt AOD-9604 met naam op zijn dopinglijst. Onder sectie S2.2.3, die 'groeihormoon (GH), analogen en fragmenten ervan' betreft, geeft de lijst 'groeihormoonfragmenten, bijv. AOD-9604 en hGH 176-191' als voorbeelden — waarmee het valt onder de stoffen die te allen tijde verboden zijn, zowel in als buiten wedstrijdverband, voor elke sporter die onder de Code valt.^[6]

Antidopinglaboratoria hebben gevalideerde methoden gepubliceerd om AOD-9604 in urine op te sporen, en de stof is aangetroffen in in beslag genomen, ongereguleerde peptidepreparaten — waaronder een casusbeschrijving van flacons die door de Belgische autoriteiten in beslag zijn genomen, en materiaal aangetroffen in de Verenigde Staten. Dat circuleren buiten elke goedgekeurde toeleveringsketen om is een apart probleem naast de mislukte obesitasstudie, maar de twee hangen samen: een stof zonder goedgekeurd medisch gebruik vindt alsnog een markt zodra ze online een reputatie als vetverlies-sluiproute krijgt.^[8][9]

AOD-9604 is een fragment van 16 aminozuren dat niet aan de groeihormoonreceptor bindt zoals intact hGH dat doet; volledig recombinant hGH is het complete hormoon van 191 aminozuren, nog altijd een actieve geneesmiddelklasse met vastgestelde toelatingen voor specifieke deficiëntie-indicaties bij volwassenen en kinderen. Lezers die die bredere vergelijking willen — het hormoon zelf tegenover stoffen die het lichaam aanzetten tot meer eigen afgifte — kunnen beter onze aparte gids lezen dan dat deze pagina dat terrein nogmaals bestrijkt.

Peptyds verkoopt geen AOD-9604. Deze pagina bestaat omdat de naam veel wordt gezocht en online veelvuldig verkeerd wordt voorgesteld als bewezen vetverlies-sluiproute. Het eerlijke, onderbouwde antwoord is dat het eigen obesitasprogramma een doorslaggevende studie niet doorstond, dat het nergens een geneesmiddelgoedkeuring heeft, en dat het een met naam genoemde, verboden stof is in de competitieve sport — geen reden om het te kopen, en niets wat Peptyds te koop aanbiedt.^[3]